近期的 NEJM 上刊登了 Ribas 博士撰写一篇围绕肿瘤免疫发展功臣 M.D. 安德森肿瘤中心免疫学家 Allison 教授科研经历介绍免疫治疗的发展的文章，Allison 教授因他的巨大贡献 于 9 月 8 日荣获 2015 年拉斯克奖。

　　20 世纪 80 年代和 90 年代人们认识到了 T 细胞抗原识别，调节和功能的分子机制，此后， Allison 称阻断负性免疫调控点（检查点）将激发强有力的免疫系统对抗肿瘤。他的临床前实验验证了该假设，并催生了新一代有效的抗肿瘤治疗药的发展。释放固有免疫系统细胞的治疗方法已使部分肿瘤患者获得了长期缓解。

　　100 多年前已有证据表明通过系统攻击转移性肿瘤可使得肿瘤长期缓解。尽管科学家明白免疫系统的作用，但是，长期以来他们并未知晓为什么在一些特定患者中免疫系统能发挥作用和为什么免疫反应不能有效重复这两个问题的分子机制。

　　肿瘤疫苗和重组细胞因子的探索

　　肿瘤研究者们意识到疫苗在控制感染性疾病中取得的巨大成功，他们也尝试通过无活力肿瘤细胞制备多种疫苗和尝试注射感染性药物于瘤体以期待激发免疫系统抗肿瘤。但是，并未有证据表明这类尝试是有效的。

　　随着免疫系统调节理论的不断深入，研究者们还尝试通过重组细胞因子激发免疫系统从而达到抗肿瘤作用，如干扰素和白介素 -2。这类药物在不到 5%-10% 的患者中可取得可复制的效果。只有少数几种肿瘤对该类药物有效，如黑色素瘤和肾细胞癌。然而，这些初期临床试验经验表明免疫治疗在肿瘤治疗中有潜力。

　　免疫系统的再认识

　　肿瘤免疫治疗的进展取决于对免疫系统细胞如何识别肿瘤细胞以及消灭肿瘤系统的进一步认识。

　　Allison 在其科研早期时对 T 细胞活化的阐述做出了巨大贡献，包括定义能特异性识别抗原的 T 细胞受体（TCR）的结构和阐述 T 细胞分子 CD28 释放全部 T 细胞活化所必须的共刺激信号。

　　TCR 和 CD28 分子分别是免疫信号 1（TCR 抗原识别）和免疫信号 2（共刺激）的分子基础。两者都是 T 细胞特异性消灭其靶细胞过程所必须的（图 1A）。

　　图 1. 淋巴结中的 T 细胞活化。淋巴结中 T 细胞活化需要两种免疫信号：MHC 刺激 TCR 的释放和 B7 共刺激分子刺激 CD28 的释放。但是 B7 共刺激分子绑定与 CTLA-4 阻断免疫信号 2，从而阻断 T 细胞活化。CTLA-4 抗体阻滞剂，如 ipilimumab，通过降低 CD28 的信号从而使 T 细胞活化成为可能。

　　CTLA-4 和 PD-1 的发展及临床应用

　　要解决免疫反应如何根治肿瘤这一疑惑，首先需理解免疫系统是怎样由某些抗原激活的，这些抗原主要都是外源性的而非内源性的。

　　随后，Allison 描述了检验点分子细胞毒 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的抑制功能，CTLA-4 阻滞了免疫信号 2 从而阻止了 T 细胞的全部活化。一系列临床前模型实验表明用治疗用抗体阻滞 CTLA-4 可激活免疫系统反应抗肿瘤（图.1B）。通过上述研究，Allison 从尝试激活免疫系统转变至释放免疫检验点。

　　检验点阻滞免疫治疗已成为近年来最激动人心的肿瘤治疗进展。在治疗肿瘤的科学成果的高峰上，免疫治疗已与根治性手术，放疗，化疗，内分泌治疗和靶向治疗并驾齐驱。

　　CTLA-4 阻滞单克隆抗体 ipilimumab 是第一个用于转移性黑色素瘤治疗改善患者生存的药物，并且已获全球批准用于转移性黑色素瘤治疗。观点进一步转变为免疫抑制性检验点的释放，T 淋巴细胞释放程序性死亡受体 1（PD-1）这一策略，这是因为肿瘤细胞通过表达 PD-1 配体 1（PD-L1）从而保护自身（图.2）。

　　PD-1 或 PD-L1 阻滞抗体在用于多达 30 种以上肿瘤治疗的临床试验阶段，并且，pembrolizumab 和 nivolumab（两种 PD-1 阻滞剂）已获批用于转移性黑色素瘤和肺癌的治疗。

　　联合 CTLA-4 和 PD-1 阻滞剂治疗晚期黑色素瘤比任何一种单一用药都要获得更高的有效率，意味着基于阻滞免疫检验点的联合免疫治疗可以不断接近免疫系统发挥功能的极限。

　　图 2. 抗原长期暴露时，如发生在肿瘤环境中，T 细胞表达 PD-1 抑制性受体（图 A.）; 它抑制 TCR 在 T 细胞活化中所起的作用。PD-1 或其配体的阻滞（图 B.）抑制 TCR 信号，从而活化 T 细胞。

　　展望

　　肿瘤治疗史中将会有免疫治疗全新的篇章。该篇将起于 Allison 最初的阻滞 CTLA-4 的老鼠模型。正如 ipilimumab 和 PD-1 和 PD-L1 阻滞剂抗体在临床中所获的巨大成就，Allison 早期的观点更正为“治疗肿瘤，我们要做的是松开免疫系统的刹车”。

　　显而易见的风险是当接近免疫治疗肿瘤极限时出现的严重的自身免疫副反应。通过不断学习如何安全利用免疫激动剂和检验点抑制剂，我们应该有能力不断扩大免疫抗肿瘤治疗的潜能。

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