西班牙的 Cortés 医师在 Transl Lung Cancer Res 杂志上对非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助化疗（AC）进程进行了简单回顾，总结了 AC 对患者的影响，简述了 AC 的未来发展方向和挑战，对策略性地了解 NSCLC 辅助化疗的发展非常有帮助。

　　NSCLC 的 AC 进展缓慢

　　手术切除是局限期 NSCLC 最基础的治疗，而即使完全切除复发风险仍很高，直至 10 年前证实含铂辅助化疗及恰当的支持治疗可使 NSCLC 患者获益。

　　病理学分期能单一预测 NSCLC 手术后复发和死亡因素。病理学 II 期患者单纯手术后 5 年生存率低于 50%（IIA 46%，IIB 36%），IIIA 期只有 24%。人们一直致力于寻找分子预后标志（如 K-ras 突变和 ERCC-1 表达情况等）和基因表达特征对预后的影响，到目前为止仍处于研究阶段，仍需要前瞻性试验进一步证实。

　　AC 被推荐用于 II 期和 III 期接受了根治性手术的 NSCLC 患者，不推荐用于 IA 患者，对 IB 患者作用有限，而且相关证据等级不足。

　　2000 年以前进行的临床试验规模都很小，并且存在方法学缺陷，不能得出可信的结论。1995 年发布的一项 meta 分析显示含烷化剂的化疗方案对生存有害（增加死亡风险 15%），而 8 个采用含有顺铂方案化疗的临床试验则显示 5 年生存的 5% 绝对获益。这一结果让人们对 AC 的热情重燃，开展了新的含有顺铂化疗的临床试验。

　　在证实了辅助化疗对 NSCLC 有效性同时，研究者发现：患者对化疗的依从性很差，这与胸部手术需要一定时间恢复有关，此外过去进行的临床试验中支持治疗很不理想（如抗恶心、粒细胞集落刺激因子的使用等）。

　　AC 相关的现代试验

　　这里对 几项含铂方案的 临床试验进行回顾和特点总结。

　　1. ALPI（Adjuvant Lung Project）：丝裂霉素＋去乙酰长春酰胺含铂 AC 未使 I- IIIA 获益

　　它是这些试验中第一个公布结果的，遗憾的是结果为阴性。

　　试验纳入了 1209 例患者，I、II 和 IIIA 期 NSCLC 患者随机分入治疗组（丝裂霉素＋去乙酰长春酰胺＋顺铂治疗３周期）或观察组。结果显示二组生存（OS）、无进展生存（PFS）无显著差异；近 69% 患者完成了 3 个周期化疗，12% 患者出现了 IV 级中性粒细胞减少。

　　2. 一项只纳入了 381 例患者的小试验：AC 无显著获益

　　未没有达到入组人数要求，3% 患者接受了术前化疗，5% 患者未完全切除，试验中允许化疗多个周期，13% 患者未能进行化疗。研究结果显示化疗患者无生存获益，30% 患者出现了 III-IV 级毒性反应。

　　3. 第三个临床试验是 IALT（International Adjuvant Lung Cancer Trial）：含铂 AC 方案（依托泊甙＞长春瑞滨＞长春碱＞乙酰长春酰胺）使  I-IIIA 获益

　　此试验结果对目前 AC 的影响很大。试验纳入 1867 例已切除的 I-IIIA 期患者，932 例接受化疗，74% 患者接受的顺铂剂量 ≥ 240 mg/m2，铂剂与依托泊甙联合占 56.5%、与长春瑞滨联合占 26.8%、与长春碱联合占 11.0%，与去乙酰长春酰胺联合占 5.8%，化疗进行 3/4 个周期。结果显示 AC 组患者 5 年 OS 明显优于观察组，PFS 也是 AC 组更优，化疗相关死亡率为 0.8%。

　　4. JBR.10 试验：顺铂 长春瑞滨 AC 使 II 获益

　　由加拿大和美国牵头，共 482 例已切除的 NSCLC 患者入组。化疗组采用长春瑞滨 25 mg/m2，每周一次共 16 周，顺铂 50 mg/m2 第 1，8 天，共 4 个周期。45% 患者为 IB 期，55% 为 II 期（不包括 T3N0 患者）。化疗明显延长 PFS 和 5 年 OS，亚组分析显示 IB 患者无生存获益，II 期患者中位 OS 80 个月，观察组 41 个月。

　　试验中最常见的毒性是血液系统毒性，2 例亡。359 例患者接受了生活质量评估，化疗可以短时间降低生活质量，主要与恶心、呕吐和疲劳感有关，但在 9 个月时完全恢复（神经毒性除外）。

　　5. 由 ANITA（Adjuvant Navelbine International Trialist Association）牵头的试验：顺铂 长春瑞滨 AC 使 Ib-IIIa 获益

　　招募了 Ib、II 和 IIIa 患者，接受顺铂联合长春瑞滨治疗（长春瑞滨 30 mg/m2，每周一次共 16 周，顺铂第 1 天，每 4 周 1 周期）或观察治疗。化疗明显改善中位 OS，5 年绝对获益 8.6%。中性粒细胞减少是主要的毒性作用（9% 中性粒细胞减少性发热），2% 死亡。

　　6. 有争议的 CALGB9633 试验：卡铂 紫杉醇使 IB 有限获益

　　入组患者仅 344 例，是唯一采用卡铂 AUC6（代替顺铂）联合紫杉醇 200 mg/m2，每 3 周一疗程；另一个与众不同之处是患者皆为已切除的 IB NSCLC。

　　初期报告随访 34 个月，AC 明显改善 PFS 和 OS，然而随访 74 个月时则不再有生存差异，很多因素（不充分的统计效力、卡铂的应用、IB 等）都可能影响这一结果。探索性分析显示肿瘤超过 4 厘米的患者可以从 AC 中获益。

　　NSCLC 患者如何行 AC

　　1. AC 作用是否可以持续存在目前仍有争议

　　LACE（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation）meta 分析是最重要的一个研究，收集了 5 个临床试验中患者的数据，试验中采用的都是含顺铂化疗，共有 4584 例患者。

　　中位随访 5.2 年，死亡总 HR 为 0.89，化疗的 5 年绝对获益为 5.4%，获益情况随分期不同而变化，IA 1.4， IB 0.93， II 0.83 和 III 0.83。与顺铂联合的药物对化疗作用无影响，但长春瑞滨与顺铂联合作用最佳。化疗在 PS 评分良好的患者中能更好的发挥作用，其它变量（性别、年龄、组织学、手术类型、放疗剂量、顺铂总剂量）对结果无影响。

　　目前，IALT 试验的随访 5 年结果已公布，死亡与复发获益呈下降趋势（但化疗曲线仍在观察组之上），但这并不是抗肿瘤作用下降（随访期内化疗组局部复发和远处转移持续减低，第二原发癌二组相似），而是非肿瘤相关死亡增加（可能是化疗的迟发毒性表现）。JBR10 试验随访时间更长，显示生存和肿瘤特异性生存获益持续存在。

　　因此，接受 AC 治疗的患者要进行选择，PS 评分差的患者获益减低，此外对是否存在长期生存获益仍应进一步研究。

　　2. 毒性可控

　　自第一个临床试验开始，化疗副作用就受到关注，毒性作用可降低患者的依从性。但毒性多是短暂的，AC 结束后通常可自行缓解。来自 JBR-10 试验的数据表明除了神经毒和听力下降外，其余的毒副作用都可恢复，治疗后 9 个月生活质量恢复至基线水平。

　　肺功能的潜在损害是 AC 后另一个让人担心的问题，但最近有文献报告在一项纳入 132 例患者的研究中，结果表明接受化疗后肺功能并无降低。

　　3. 老年患者

　　很多患者诊断 NSCLC 时都超过了 70 岁，无数据支持因为年龄增加而不能使用化疗，因为研究表明老年患者也可从化疗中获益。在上述的临床试验中，超过 75 岁的患者不足 10%，这意味着可能存在选择偏倚，降低了数据的外部效度。

　　LACE meta 分析讨论了这一特殊主题，研究发现老年患者在治疗有效性和毒性上与其它患者没有区别，但存在 CT 剂量和疗程数量的减少，这意味着老年患者在实际工作中接受的化疗剂量低于标准剂量，以保证有效性的基础上能更好的耐受。

　　4. 有关 AC 的其它问题

　　（1）启动 AC 治疗的合适时间

　　从手术中恢复后才是启动 AC 治疗的合适时间，但具体开始时间并不清楚，术后 8 周开始 AC 治疗认为比较合适，与乳腺癌和结肠癌的 AC 时间类似。超过 8 周开始治疗可能会导致癌症特异性生存结果较差。回顾性分析的 1032 例接受 AC 治疗的患者，结果发现 AC 治疗时间（术后超过 8 周才开始化疗）延迟和术后住院时间延长或再入院相关，但这种延迟并不影响 OS，事实上有 1/3 的患者在术后 10 周才开始化疗。

　　（2）超过 4 厘米的患者可从 AC 中获益

　　上述提到的 CALGB 试验对 N0 患者来说结果是阴性的，但 post-hoc 分析发现肿瘤超过 4 厘米的患者可以从 AC 中获益，这一点在其它研究中也得到证实，所以对肿瘤超过 4 厘米（特别是分化差和有血管侵犯的）的患者进行 AC 治疗的证据还是很充分的。

　　（3）组织学是 进展期 NSCLC 最 重要的预后因素

　　但组织学对早期肺癌、且接受了化疗的患者来说则没有明显的预后影响。

　　（4）靶向、免疫药物 AC 的前景

　　AC 领域另一个比较有吸引力的主题是靶向治疗，采用 TKI 治疗已成为进展期疾病的标准治疗，目前正在尝试将其用于辅助性治疗中，但尚无获益结果。

　　现今只有一项试验比较了辅助治疗中吉非替尼与安慰剂的作用，但试验招募提前结束（因为 S0023 试验结果）。随访 4.7 年，二组没有差别，即便对 EGFR 突变患者也没有差别，但研究中只有 15 例 EGFR 阳性患者。目前中国正在开展临床研究，采用 TKI 辅助治疗 EGFR 阳性患者，分别为吉非替尼与安慰剂、厄洛替尼与顺铂 长春瑞滨。

　　其它新药或靶向药物目前也在研究中，贝伐单抗就是其中之一，目前有临床试验正在招募 IB-IIIA 患者，随机接受含顺铂化疗±贝伐单抗；内皮他汀是抑制血管生成的蛋白，目前有临床试验正在评估其作用；免疫治疗也是非常吸引人的一个内容，MAGE A3 抗原正在评估中，可能有治疗前景。

　　各种肿瘤协会的指南参考

　　大型随机临床试验结果表明，AC 对患者有益，因此大多数肿瘤协会将 AC 纳入推荐和指南中。

　　早在 2007 年 ASCO 指南中就支持使用 AC 治疗 NSCLC 伴有淋巴结（N1 或 N2）侵犯的患者。

　　NCCN 也推荐 AC 用于上述患者，但尚无优选化疗方案可供推荐，支持顺铂联合二代化疗药物。NCCN 指南中顺铂 50-100 mg/m2 联合长春瑞滨 25-30 mg/m2 第 1，8 天或每周一次。顺铂联合依托泊甙、或吉西他滨、或多西他赛、或培美曲塞（仅用于腺癌）也是可选方案。目前认为长春瑞滨联合顺铂是证据最充分的治疗方案。

　　辅助性治疗中是否可以使用卡铂代替顺铂是最具争议的问题，目前仅有的一个临床试验结果是阴性的。虽然如此仍有人认为卡铂联合紫杉醇方案对有合并症或是不能耐受顺铂的患者来说是一种可替代的选择。目前比较一致的是 AC 化疗应进行 4 个周期。

　　目前的临床实践中，AC 是 NSCLC 的标准治疗，临床证据支持应用 AC。虽然如此仍有许多问题丞待解决，患者选择是关键，这涉及是否可获得生存获益，因为在实践工作中许多因素都可能影响治疗结果如 PS 评分、合并症、病理分期、手术类型和并发症、化疗方案、预后分子因素、RT 以及靶向治疗。仍需大量研究以改善 NSCLC 患者的生存和治疗反应。

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