来自美国联邦医学院的Lazarova教授在JCancer上发表了一项关于肥胖对结肠癌影响的研究，推测肥胖降低了罹患结肠癌所需的突变阈值。

　　肥胖已经成为世界性的问题，11%的结肠癌患者有肥胖，有证据显示肥胖能够提高罹患结肠癌的风险。

　　Lazarova教授假设BMI正常的结肠癌患者比BMI≥25的患者更易发生驱动基因突变，这一猜想在果蝇模型中得到证实：JNK信号通路诱导产生的细胞因子能够刺激Ras突变的细胞发展成为癌细胞。肥胖患者体内的脂肪细胞和巨噬细胞可以分泌这种细胞因子。

　　这类肥胖相关的细胞因子是否诱导了通路与结肠癌相关的突变共同促进了肿瘤的发展呢？

　　为此，Lazarova教授利用癌症基因组图谱（TCGA）中的外显子测序和临床数据，分析了175例结肠腺癌患者的临床和测序信息，其中一半以上的患者体重和身高资料缺失。

　　BMI正常、超重和肥胖组的体细胞突变中位数分别为176.0、123.0和129.5，体细胞突变最多者出现在BMI正常组中。

　　由于微卫星不稳定性（MSI）结肠癌与微卫星稳定性（MSS）结肠癌发病机制不同，突变基因数量差异非常大，研究者将两组分开分析。体细胞突变≥500为MSI，共计39例；体细胞突变<500为MSS，共计136例。

　　研究发现，MSS结肠癌患者的突变数量随着BMI增加而呈现减少的趋势，BMI正常、超重、肥胖组的驱动基因突变分别为5.3%、4.6%、4.1%，MSI患者则未显示出这种趋势。

　　尽管研究结果提示MSS结肠癌中肥胖者有较少的驱动基因突变，但原因未知。Lazarova教授分析了几种可能性：

　　1.肥胖相关细胞因子诱导的通路（如ERK和AKT）可以不通过驱动基因直接促进肿瘤发展，从而降低了结肠癌的突变阈值；

　　2.肥胖所特有的结肠微生物结构可能影响宿主的代谢通路和炎症因子的水平；

　　3.肥胖者的表观遗传学改变补偿了减少的驱动基因突变的缺口。

　　Lazarova教授仅仅是利用现有的数据进行了一个小规模的初级分析，如果证实这一论断，则有必要将体重管理纳入结肠癌预防体系，并且有理由相信具有更少突变的患者对分子靶向治疗更敏感，而肥胖相关信号也可能导致对治疗的耐受，从而为MSS结肠癌的预防和肥胖患者的治疗提供依据。